Inmunodeficiencias humorales en pacientes adultos. Cuatro décadas de seguimiento / Antibody deficiencies in adults. Forty years of follow up

Resumen Las inmunodeficiencias humorales (IDH) comprenden un grupo de enfermedades caracterizadas por una deficiente respuesta mediada por anticuerpos. Se clasifican en primarias (IDHP), causa das por defectos propios del sistema inmune, o secundarias (IDHS) a otras enfermedades o fármacos. Nuestro objetivo fue revisar la evolución de las IDH asistidas en la Unidad Inmunología del Hospital Durand entre 1982 y 2020, dividido en dos periodos, Periodo I (1982-2009) y Periodo II (2010-2020); para evaluar el crecimiento de éstas, sus características epidemiológicas y las formas de tratamiento. Se evaluaron 205 pacientes, 176 (85.8%) IDHP y 29 (14.2%) IDHS. Las IDHP más diagnosticadas fueron: inmunodeficiencia común variable en 104 (59%) pacientes, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X en 17 (9.6%) y deficiencia selectiva de IgA en 26 (14.8%). En 25 (14.2%) IDHP se realizó un diagnóstico molecular. Las causas de IDHS fueron: secundaria a rituximab en 21 (72.4%) pacientes, enfermedades hematológicas en tres (10.2%) y fármacos antiepilépticos en tres. Un total de 161 (78.5%) pacientes recibieron gammaglobulina, 140 (87%) IDHP y 21 (13%) IDHS; 152 (94.4%) fueron tratados con gammaglobulina endovenosa y nueve (5.6%) con gammaglobulina subcutánea. De los tratados inicialmente con forma endovenosa, 30 (19.7%) cambiaron a subcutánea. El crecimiento en la can tidad de pacientes entre ambos periodos del estudio fue mayor al 250%, y al 700% en pacientes incorporados por año. El crecimiento de las IDHS con relación al de las IDHP fue más del doble. Al finalizar el estudio 125 pacientes continuaban en seguimiento, 80% IDHP y 20% IDHS, y 14 fallecieron.

Abstract Antibody deficiencies (AD) are characterized by low or absent immunoglobulin levels or the inability to develop a specific antibody response. They are classified in primary (PAD) when there is an intrinsic immune defect, or secondary (SAD) to other dis eases or drugs. The aim of our study was to review the evolutio n of AD assisted at the Immunology Unit, Hospital Durand between 1982 and 2020, divided into two periods: Period I (1982-2009) and Period II (2010-2020); to evaluate their growth, epidemiologic features and treatment options. A total of 205 patients were identified, 176 (85.8%) with PAD and 29 (14.2%) with SAD. The most frequent PAD were common variable immunodeficiency in 104 (59%) patients, X linked agammaglobulinemia in 17 (9.6%) and selective IgA deficiency in 26 (14.8%). Genetic defects were found in 25 (14.2%) patients with PAD. SAD cases were associated with rituximab in 21 (72.4%) subjects, haematological disease in three (10.2%) and with antiepileptic drugs in other three; 161 (78.5%) patients were treated with immunoglobulins, 140 (87%) PAD y 21 (13%) SAD; 152 (94.4%) received intravenous immunoglobulins and nine (5.6%) subcutaneous immunoglobulins. Thirty (19.7%) patients treated at first with intravenous immunoglobulins changed to subcutaneous formulations. The increase in number of patients between both periods was greater than 250%, and more than 700% in patients added per year. SAD growth was greater than twice times comparing with PAD. By the end of the study 125 patients continued in follow up, 80% PAD y 20% SAD and 14 died.

STAT3 gain-of-function mutation in an adult patient / Paciente adulto portador de una mutación con ganancia de función en el gen STAT3

Abstract Germline gain-of-function (GOF) mutation of the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) gene causes a disease clinically characterized by a significant lymphoproliferation, includ ing lymphadenopathy and/or hepatosplenomegaly, as well as childhood onset autoimmunity. Here we present an adult patient who, during his early years of life, presented recurrent infections, autoimmune hemolytic anemia and benign lymphoproliferative disease, characterized by hepatosplenomegaly and lymphadenopathy, being diagnosed with common variable immunodeficiency (CVID) at 13 years of age. He was diagnosed with lymphocytic interstitial pneumonia at the age of 20. When he was 40 years old, after a diagnostic review, it was decided to perform genetic studies. A heterozygous mutation in STAT3 NM_003150 c.2141C>T, p.P714L was detected by whole exome sequencing and validated by Sanger. Previously published functional studies performed in two siblings showed that this mutation resulted in gain-of-function. They were initially diagnosed with autoimmune lymphoproliferative syndrome, and later with STAT3 GOF as a second genetic defect. Our patient developed severe pulmonary disease and died, without access to treatment targeted to his molecular defect due to the advanced nature of his pulmonary involvement and the fact that many of the therapies were still in develop ment at that time. The diagnosis of STAT3 GOF mutations should be suspected in patients with early-onset of lymphoproliferative disease, autoimmunity and hypogammaglobulinemia. This must be considered especially in the group of CVID patients with these characteristics, in order to allow the implementation of treatments target ing the molecular defect (JAK inhibitors and Il-6 receptor antagonists) that could modify the disease evolution.

Resumen Mutaciones en línea germinal con ganancia de función (GOF) del gen transductor de señales y acti vador de la transcripción 3 (STAT3) provocan una enfermedad caracterizada por importante linfoproliferación, incluyendo linfadenopatías y/o hepatoesplenomegalia, así como autoinmunidad de inicio en la infancia. Presen tamos un paciente adulto que, durante sus primeros años de vida, presentó infecciones recurrentes, anemia hemolítica autoinmune y enfermedad linfoproliferativa benigna, caracterizada inicialmente por hepatoespleno megalia y linfoadenopatías, diagnosticado de inmunodeficiencia común variable (IDCV) a los 13 años. A los 20 años, al ser estudiado por compromiso pulmonar, se diagnosticó neumonía intersticial linfocítica. A los 40 años, tras revisión diagnóstica se decidió realizar estudios genéticos. Por secuenciación del exoma completo se detectó una mutación heterocigota en STAT3 NM_003150 c.2141C>T, p.P714L, que se validó por Sanger. Estudios funcionales previamente publicados realizados en dos hermanos con diagnóstico inicial de síndrome linfoproliferativo autoinmune, mostraron que esta mutación daba lugar a una ganancia de función. Nuestro pa ciente desarrolló enfermedad pulmonar grave y falleció a los 41 años, sin posibilidad de acceder a tratamiento dirigido a su defecto molecular por lo avanzado de su compromiso pulmonar y a que muchas de las terapias se encontraban en ese momento en desarrollo. El diagnóstico de mutaciones STAT3 GOF debe sospecharse en pacientes con enfermedad linfoproliferativa temprana, autoinmunidad e hipogammaglobulinemia. Esto debe ser considerado especialmente en pacientes con IDCV con estas características, para permitir la implementación de tratamientos dirigidos al defecto molecular (inhibidores de JAK y antagonistas del receptor de Il-6) que podrían modificar la evolución de la enfermedad.

Hereditary angioedema. Diagnosis in an asymptomatic elderly woman / Angioedema hereditario. Diagnóstico en una mujer mayor asintomática

Abstract Hereditary angioedema (HAE) is a rare disease with an autosomal dominant heredity pattern, due to mutations in the gene encoding the C1 esterase inhibitor. The onset of symptoms usually occurs during childhood. Clinically, it is characterized by repeated episodes of angioedema that may affect the skin, abdomen and larynx/pharynx. The occurrence of attacks and their severity are unpredictable and can be fatal without the appropriate treatment. We present the case of an asymptomatic 65-year-old woman, with a history of three adult children diagnosed with HAE. Despite the high probabilities of being a carrier of the mutation, she had not been previously studied. Diagnosis of HAE in a family member would require screening of all at-risk relatives. Early diagnosis is essential to establish a correct and timely therapeutic strategy in order to reduce the morbidity and mortality associated with the disease.

Resumen El angioedema hereditario (HAE) es una enfermedad rara, con un patrón de herencia autosómico dominante, debida a mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de la C1 esterasa. El inicio de los síntomas suele ocurrir durante la infancia. Clínicamente se caracteriza por episodios recurrentes de angioedema que pueden afectar la piel, el abdomen y la laringe/faringe. La ocurrencia de los ataques y su gravedad son imprevisibles, y puede resultar fatal sin el tratamiento apropiado. Presentamos el caso de una mujer de 65 años de edad, asintomática, con antecedente de tres hijos adultos con diagnóstico de HAE, quién pese a la alta probabilidad de ser portadora de la mutación, no había sido estudiada previamente. El diagnóstico de HAE en un integrante de la familia obligaría a realizar estudios de cribado en todos los familiares en riesgo. El diagnóstico temprano resulta fundamental para establecer una estrategia terapéutica correcta y oportuna, disminuyendo así la morbimortalidad asociada a la enfermedad.

COVID-19 en adultos con inmunodeficiencias humorales / COVID-19 in adults with antibody deficiencies

Resumen La enfermedad COVID-19, causada por el virus SARS-CoV-2, surgió a fines de 2019 en Wuhan, China. La evolución clínica es variable, así como la tasa de mortalidad, que es mayor en pacientes mayores de 65 años y en quienes padecen enfermedades subyacentes. Las inmunodeficiencias son potenciales factores de riesgo para formas graves de COVID-19. Los pacientes con inmunodeficiencias tienen además mayor frecuencia de complicaciones no infecciosas, que podrían representar un riesgo adicional. Hasta el momento existen escasas publicaciones sobre asociación COVID-19 e inmunodeficiencias humorales. Considerando la importancia del estudio de esta nueva enfermedad viral y de su potencial repercusión en la salud de los pacien tes con inmunodeficiencias presentamos seis casos de COVID-19 en adultos con déficit de anticuerpos (tres mujeres y tres varones, edad promedio 48.5 años, rango 20-67). Cuatro tenían inmunodeficiencias primarias: inmunodeficiencia común variable (n: 3) y agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (n: 1). Los otro dos tenían hipogammaglobulinemia secundaria, en un caso asociada a timoma (síndrome de Good), y en el otro a tratamiento con rituximab. La evolución fue favorable en todos menos en el paciente con síndrome de Good, quien presentaba un marcado deterioro del estado general antes de contraer COVID-19.

Abstract COVID-19, caused by SARS-CoV-2, emerged in late 2019 in Wuhan, China. Its clinical course is variable, as well as the mortality rate, which is higher among people over 65 years of age and persons with underlying conditions. Immunodeficiencies are po tential risk factors for severe forms of COVID-19. Furthermore, patients with immunodeficiencies often undergo non-infectious complications, which could bear additional risk. So far, few reports of patients with COVID-19 and humoral immunodeficiencies have been published. Considering the importance of the study of this new viral disease and its potential health impact on patients with immunodeficiency disorders, we present six cases of COVID-19 in patients with impaired humoral immunity. Three were women and three were men. The average age was 48.5 years (range 20-67). Four had been diagnosed with primary antibody deficiency: three had common variable immunodeficiency and one had X-linked agammaglobulinemia. The other two patients had secondary hypogammaglobulinemia, one was associated with thymoma (Good's syndrome), and the other was associated with rituximab treatment. The evolution was favorable in all except the patient with Good's syndrome, who pre sented a marked decline in clinical status before contracting COVID-19.

Diagnóstico tardío de síndrome WHIM / Late diagnosis of WHIM sydrome

El síndrome WHIM es una inmunodeficiencia primaria de herencia autosómica dominante, debida a mutaciones en el gen CXCR4, que se caracteriza por verrugas cutáneo-mucosas, hipogammaglobulinemia, infecciones bacterianas recurrentes y mielocatesis. El tratamiento se basa en el uso de antibióticos profilácticos, gammaglobulina en dosis sustitutiva y factores estimulantes de colonias de granulocitos o de granulocitos y macrófagos, en forma crónica. Presentamos el caso de una mujer de 21 años que comenzó a los 10 meses de edad con leucopenia y al siguiente año múltiples infecciones con hipogammaglobulinemia requiriendo gammaglobulina endovenosa durante los episodios. Evolucionó con neutropenia crónica. Una punción aspiración de médula ósea mostró la serie mieloide aumentada con ligero predominio de elementos inmaduros. El cuadro fue interpretado como inmunodeficiencia común variable debido a la asociación de múltiples cuadros infecciosos, niveles disminuidos de IgG, IgM e IgA y linfopenia con disminución de linfocitos B de memoria, por lo que comenzó tratamiento sustitutivo con gammaglobulina endovenosa más antibióticos profilácticos. A los 20 años se registraron pequeñas verrugas en manos que progresaron hacia antebrazos, abdomen, cara y rodillas. Se realizaron estudios moleculares para la búsqueda de mutaciones en el gen CXCR4 donde se detectó la mutación p.Arg334STOP en estado heterocigota confirmando el diagnóstico de síndrome WHIM, que es una inmunodeficiencia infrecuente y de difícil diagnóstico.

WHIM syndrome is a primary autosomal dominant immuno deficiency due to CXCR4 mutations characterized by mucocutaneous warts, hypogammaglobulinemia, recurrent bacterial infections and myelokathesis. Treatment consists in prophylactic antibiotics, immunoglobulin replacement and granulocyte or granulocyte/monocyte colony stimulating factors. We present the case of a 21 year old woman who showed leukopenia at 10 months of age and one year later multiple infections with hypogammaglobulinemia requiring intravenous immunoglobulin. During follow up she developed chronic neutropenia. A bone marrow aspiration showed increased myeloid series with predominance of immature elements. On the basis of infections, low levels of IgG, IgA, IgM and lymphopenia with absent memory B cells, a diagnosis of common variable immunodeficiency was made. She started intravenous immunoglobulin replacement and prophylactic antibiotics. At age 20, small warts in hands that progressed to forearms, knees, abdomen and face were recorded. CXCR4 gene sequencing was done detecting a heterozygous p.Arg334STOP mutation, confirming WHIM syndrome. This disease is infrequent and difficult to diagnose.

Anafilaxias y reacciones alérgicas durante cirugías y procedimientos médicos / Anaphylaxis and allergic reactions during surgery and medical procedures

Las reacciones anafilácticas intraoperatorias son impredecibles, infrecuentes y pueden poner en riesgo al paciente. Tienen una incidencia de 1/10 000 a 1/20 000 produciéndose en la mayoría de los casos por bloqueantes musculares, látex y antibióticos. No hay estadística de las reacciones alérgicas sistémicas durante otros procedimientos médicos. El estudio diagnóstico posterior a una reacción es complejo debiendo incluir toda la medicación utilizada en el procedimiento. En este estudio retrospectivo describimos 15 pacientes, de los cuales 10 tuvieron reacciones anafilácticas en un procedimiento quirúrgico, 2 en endoscopías y 1 en una ecografía transvaginal. Los dos pacientes restantes presentaron una reacción alérgica sistémica durante una ecografía transvaginal y un procedimiento odontológico. Estudiamos los pacientes con toda la medicación utilizada, incluimos látex y, eventualmente, los detergentes y desinfectantes, de haber sido empleados. Tres de las 10 cirugías no pudieron realizarse por desarrollarse la reacción durante la inducción anestésica, en cinco casos debieron interrumpirse y solo en dos se terminaron. Las reacciones posteriores a endoscopías fueron severas, requiriendo internación en terapia intensiva; las reacciones en ecografías transvaginales y procedimientos odontológicos fueron asistidas en emergencias. Los agentes causales en las cirugías incluyeron bloqueantes musculares, látex, cefalosporina, azul patente y ranitidina; en endoscopías el agente causal fue el orto-ftalaldehído (OPA), en las ecografías transvaginales el látex y en el procedimiento odontológico la amoxicilina. El objetivo de este artículo es describir la etiología de las reacciones alérgicas sistémicas y anafilácticas intraoperatorias y en procedimientos médicos, recalcando su gravedad y la necesidad de su identificación.

Anaphylaxis during anesthesia is an unpredictable, severe, and rare reaction. It has an incidence of 1/10 000 to 1/20 000 surgeries. In most series, the responsible drugs include neuromuscular blocking agents, latex, or antibiotics. The frequency and etiology of systemic allergic reactions in other medical procedures are largely unknown. The identification of responsible drugs of anaphylaxis is a complex task, requiring testing of all medications and substances used during surgery. We describe our experience in a retrospective study of 15 patients. Ten subjects developed anaphylaxis during surgery, two in endoscopic studies and one in a trans-vaginal ultrasound. The remaining two subjects, one in a trans-vaginal ultrasound and another during a dental procedure had a systemic allergic reaction. We studied all patients with all medications administered during the procedures, including latex and detergents and disinfectants. Three surgeries had to be suspended at induction of anesthesia, five were stopped incomplete and two were completed. Both patients that presented a reaction during endoscopy required intensive care unit admission and the rest were observed in a Hospital. The responsible drugs during surgery anaphylaxis were neuromuscular blocking agents, latex, patent blue, and ranitidine. Ortho-phthalaldehyde (OPA) was identified during endoscopic studies; latex was responsible in transvaginal ultrasounds; and amoxicillin in the dental procedure. The aim of the present article is to review our experience studying allergic systemic reactions and anaphylaxis during general anesthesia and medical procedures, emphasizing the severity of these reactions and the need for causative drug identification.

Alergia a drogas: Experiencia en 771 procedimientos / Allergy to drugs. Experience in 771 procedures

Las reacciones de hipersensibilidad a drogas (RHD) son aquellas que se presentan clínicamente como alérgicas. Las mismas pueden involucrar o no un mecanismo inmunológico de lesión. Las RHD son frecuentes y en ocasiones pueden poner en riesgo la vida. Los pacientes con RHD a una droga repiten la reacción ante una nueva exposición, limitando el arsenal terapéutico y exponiendo al sujeto a drogas más caras y/o más tóxicas. La identificación de la droga responsable de una RHD es difícil cuando la historia clínica no es reciente u ocurrió en el contexto de múltiples drogas y enfermedades concurrentes. El diagnóstico puede establecerse por la historia clínica, pruebas cutáneas y desafíos progresivos a drogas. Describimos nuestra experiencia en 771 procedimientos, 331 pruebas cutáneas y 440 desafíos progresivos a drogas, con un 11% de pruebas positivas. Las manifestaciones de positividad fueron prurito, rash, urticaria, angioedema, rinitis, broncoespasmo, náuseas y anafilaxia. Todos respondieron efectivamente al tratamiento de rescate. Las pruebas con drogas, realizadas en un contexto correcto, son seguras y sirven para confirmar o descartar el diagnóstico en un paciente con sospecha de alergia a drogas.

Drug hypersensitivity reactions (RHD) are those that present clinically as allergic. They can or cannot involve an immunologic mechanism of lesion. They are frequent and, occasionally, life threatening. Patients with RHD repeat the reaction when they are re-exposed to the drug, limiting the therapeutic options and exposing them to more expensive and toxic drugs. It is difficult to identify the responsible drug when the reaction was not recent or when it occurred in the context of therapy with multiple drugs or confusing concurrent diseases. The diagnosis should be based on clinical history, followed by drug skin tests and drug provocation tests. We describe our experience in 771 procedures, 331 cutaneous and 440 drug provocation tests, 11% of them were positive. Positive symptoms included generalized pruritus, rash, urticaria, angioedema, rhinitis, bronchospasm, nausea and anaphylaxis. All the patients with positive tests had a good response to treatment. It can therefore be concluded that drug tests undertaken on individuals with suspected drug allergy, performed by experienced personnel and in controlled settings, are useful and safe to confirm drug hypersensitivity.

Miopatías inflamatorias con evolución recidivante / Relapses in inflammatory myopathies

La mayoría de los estudios de tratamiento de las miopatías inflamatorias son de corte y no permiten establecer su eficacia en largo plazo. En este trabajo, describimos el seguimiento de siete pacientes con miopatías inflamatorias, 5 polimiositis y 2 dermatomiositis. Determinamos su presentación, su seguimiento clínico mediante el examen físico, las enzimas musculares y la respuesta al tratamiento. Esta última la definimos como cursos de tratamiento, donde cada curso termina al aumentar los corticoides o al colocar una nueva medicación inmunosupresora debido al empeoramiento clínico o aumento sostenido de las enzimas musculares. El tratamiento instaurado puede remitir, controlar parcialmente, o fracasar en controlar la enfermedad en cuanto se normalicen, estabilicen, o no modifiquen respectivamente tanto la clínica como las enzimas musculares. Se analizaron 20 ciclos, en 14 se logró la remisión, en cinco se controló parcialmente y en uno fracasó el tratamiento. La remisión se logró en un tiempo promedio de 139 ± 98 días y el control en un promedio de 160 ± 100 días. Excepto en una ocasión, todos los ciclos de tratamiento, independientemente del que fuera, remitieron o controlaron los síntomas, pero en el tiempo todos los pacientes recidivaron en su enfermedad.

Most studies about treatment of inflammatory myopathies consist of cross-sectional analyses that do not assess long-term efficacy. In the present study we describe the follow-up of seven patients with inflammatory myopathies, 5 polymyositis and 2 dermatomyositis. We describe their clinical features, follow-up, muscle enzyme levels, and treatment responses. We define the latter as treatment cycles, every one of which end when steroid doses need to be increased or a new immunosuppressive drug has to be added because of clinical worsening or sustained increases in muscle enzyme levels. Treatment can cause remission, partially control, or fail in achieving myositis improvement when it normalizes, stabilizes, or does not affect muscle enzymes or clinical features, respectively. We analyzed 20 cycles, in which remission was achieved in 14 cases, partial control in 5 instances, and treatment failure in one case. Remission occurred after an average of 139 ± 98 days, whereas partial control took place in 160 ± 100 days. Except in one case, all treatment cycles controlled or remitted the symptoms. However, in all patients the illness recurred with time.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X en adultos: Evolucion clínica / X-linked agammaglobulinemia in adults. Clinical evolution

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) se caracteriza por la ausencia o reducción significativa de linfocitos B, niveles bajos o indetectables de inmunoglobulinas y, clínicamente, por infecciones principalmente respiratorias por bacterias capsuladas extracelulares y diarrea recurrente. El tratamiento de reemplazo con gammaglobulina ha permitido a la mayor parte de los enfermos llegar a adultos con una buena calidad de vida. Analizamos las características clínicas de 14 pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de XLA asistidos en nuestra Unidad desde 2003, fecha en que fue derivado el primer paciente, hasta 2015. La edad promedio en el momento de la derivación fue de 20.4 años, en el momento de la última consulta de 25.5. El tiempo promedio de seguimiento fue de 59.8 meses. Previo al diagnóstico todos habían presentado infecciones, las más frecuentes fueron las respiratorias. Posteriormente al diagnóstico todos iniciaron tratamiento de reemplazo con gammaglobulina endovenosa, y a pesar de que las infecciones disminuyeron en frecuencia y gravedad, en este período se presentaron enfermedades con secuelas graves. Al comenzar el seguimiento en nuestra Unidad, 35.7% presentaban deterioro de la función respiratoria, solo grave en un paciente. Durante el seguimiento ninguno presentó deterioro de la función respiratoria ni complicaciones clínicas importantes. Tres pasaron a gammaglobulina subcutánea con buena tolerancia. El número de adultos con XLA es cada vez mayor, la mayoría llegan a la segunda década de la vida sin complicaciones graves y bajo tratamiento se mantienen libres de enfermedades infecciosas graves y de progresión de sus secuelas pulmonares.

X-linked agammaglobulinemia (XLA) is characterized by absent or severely reduced B cells, low or undetectable immunoglobulin levels and clinically by extracellular bacterial infections which mainly compromise the respiratory tract as well as recurrent diarrheas. The mainstay of treatment is gammaglobulin replacement therapy, which allows most patients to reach adulthood with high quality of life. We analyzed the clinical features of 14 patients over 18 years of age with XLA diagnosis that received treatment in our unit from the year 2003, the date the first patient was derived, until 2015. The average age at which patients were referred was 20.4 years old; age at the last consult was 25.5. The average follow-up time was 59.8 months. Previously to being diagnosed all patients had suffered infections, most frequently respiratory. After diagnosis all were started on intravenous gammaglobulin replacement treatment and in spite of infections being reduced in severity and frequency, there were cases of severe disease with long term sequelae. At the beginning of our follow-up 35.7% presented impaired respiratory function with only one case being severe. In no cases during this period did the respiratory function worsen, nor were there severe clinical complications. Three patients were switched to subcutaneous immunoglobulin treatment with good tolerance. The number of XLA cases is increasing, as most reach the second decade of life without serious complications and remain free of severe infectious disease and further impairment of their respiratory functions with the treatment.

Rituximab e hipogammaglobulinemia / Rituximab and hypogammaglobulinemia

El rituximab (RTX), un anticuerpo quimérico anti-CD20 que induce la depleción de linfocitos B, es utilizado para el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas y autoinmunes. La inmunodeficiencia humoral relacionada al tratamiento con RTX comenzó a ser un motivo de derivación a nuestro Servicio, por lo que decidimos analizar a los pacientes con el antecedente de haber sido tratados con RTX que consultaron por hipogammaglobulinemia o infecciones recurrentes desde noviembre de 2010 hasta diciembre de 2014. Evaluamos a ocho pacientes, siete mujeres y un varón. El tiempo promedio de seguimiento fue de 19.3 ± 18.8 meses, rango 1 a 54, con una mediana de 13. Tres tenían proteinogramas normales previo a la administración de RTX, tres hipogammaglobulinemia, y de dos no hay datos. A ninguno se le realizó una determinación cuantitativa de inmunoglobulinas previa al tratamiento. Cuatro recibieron RTX por linfoma B no Hodgkin, dos por leucemia linfocítica crónica, uno por púrpura trombocitopénica autoinmune y otro por poliangeítis microscópica. A seis se les diagnosticó hipogammaglobulinemia y a uno deficiencia de IgM, IgA e IgG2. Cinco presentaron infecciones, cuatro con buena respuesta al tratamiento de reemplazo con gammaglobulina. La inmunodeficiencia humoral relacionada a RTX es una causa de consulta cada vez más frecuente. Resulta fundamental disponer de los niveles de inmunoglobulinas previo al inicio de su administración para poder establecer una relación etiológica y durante el seguimiento, para disminuir el retraso diagnóstico. El tratamiento con gammaglobulina en dosis sustitutivas parece ser de utilidad en pacientes con infecciones graves o recurrentes.

Rituximab, a chimeric monoclonal antibody against CD20, induces the depletion of B lymphocytes. It is used for the treatment of lymphoproliferative and autoimmune diseases. Antibody immunodeficiency associated to RTX treatment is a new motif for consultation to our service. We decided to study those patients that having been treated with RTX, consulted for hypogammaglobulinemia or recurrent infections between November 2010 and December 2014. We evaluated eight patients, seven female and one male. The average follow up time was 19.3 ± 18.8 months, range 1 to 54, median 13. Three had a normal electrophoretic proteinogram before receiving RTX, three had hypogammaglobulinemia and in two data was not available. None of them had a quantitative determination of immunoglobulins before receiving RTX. Four received RTX as a treatment of non Hodking lymphoma, two as a treatment of chronic lymphocytic leukemia, one for immune thrombocytopenic purpura and other for microscopic polyangiitis. Six were diagnosed with hypogammaglobulinemia and one with combined IgM, IgA and IgG2 deficiency. Five presented infections, four of them with good response to intravenous immunoglobulin. RTX related antibody deficiency consultations are increasing. It is important to determine the immunoglobulin levels previously to RTX use in order to establish an etiologic relationship with RTX and a quick diagnosis of antibody deficiency. The substitutive treatment with gammaglobulin seems to be useful in patients with severe or recurrent infections.

Angioedema hereditario: Tratamiento del ataque agudo en la Argentina / Hereditary angioedema: Treatment of acute attacks in Argentina

En el mundo, el angioedema hereditario (HAE) afecta a 1 de cada 50 000 personas. Produce episodios de angioedema cutáneo, abdominal y laríngeos que generan gran incapacidad. La mortalidad por la enfermedad oscila entre 15 y 50%. Aunque en Argentina un concentrado plasmático de C1 inhibidor (pdC1INH) ha estado aprobado y disponible por décadas para el tratamiento del ataque agudo, solo 15 (26%) de 58 pacientes había recibido pdC1INH alguna vez hasta el año 2008, y solo 2(3.4%) lo usaban regularmente. Luego de la aprobación de los nuevos medicamentos para HAE, incluido el icatibant en Argentina y de la publicación de las guías terapéuticas, 42 (82%) de 51 pacientes del grupo original tienen pdC1INH para tratar el próximo ataque. Sin embargo, 16 (18%) de estos pacientes continúan sin acceso a la medicación y otros 15 (35.7%) acceden a través de otro enfermo en forma espuria. Solo 12 (28.6%) de los pacientes con el medicamento puede auto tratarse en su domicilio. La mejora en el acceso a la medicación es importante pero debe extenderse a todos los afectados y facilitarse el auto-tratamiento.

In the world, hereditary angioedema (HAE) affects 1every 50 000 persons. It is characterized by highly disabling and recurrent episodes of cutaneous, abdominal and laryngeal episodes of angioedema. Asphyxia related mortality ranges from 15 to 50%. In Argentina a plasma derived C1 inhibitor concentrate (pdC1INH) has been available for the treatment of acute attacks for many decades, however, only15 (26%) out of 58 patients had received pdC1INH at least once until 2008, and only2 (3.4%) had used it regularly. After worldwide approval of the new drugs for the treatment of acute HAE attacks, adding icatibant to pdC1INH in Argentina, and after publication of the therapeutic guide for the country, 42 (82%) out of 51 patients from the original group has pdC1INH available to treat their next attack. However, 16 (18%) patients continue without access to medication and other 15 (35.7%) obtain their therapy spuriously through some other affected relative in their environment. Only 12 (28.6%) patients of the group self-treated at home. Access to treatment has greatly improved, but needs to be extended to all patients and self-treatment at home should be encouraged.

Eventos adversos en 1395 infusiones con diferentes preparados de gammaglobulina intravenosa / Adverse events in 1395 infusions with different intravenous gammaglobulin products

Los procesos de aislamiento y esterilización de la gammaglobulina endovenosa (IVIG) afectan las características del producto terminado y, por lo tanto, su tolerabilidad. Distintos productos tienen diferentes incidencias de reacciones adversas. Este trabajo cuantifica los eventos adversos (EA) inmediatos provocados por distintas preparaciones de IVIG. Analizamos 1395 infusiones en 28 pacientes, con una mediana de 32.5 por sujeto (rango 2-214), utilizando seis preparados distintos de IVIG, con una dosis total promedio de 40.3 ± 8.3 g. Analizamos retrospectivamente 1 031 infusiones y 364 prospectivamente. Los pacientes utilizaron una media de 2.68 ± 1.8 IVIG diferentes, con una mediana de 2 (rango 1-6) por persona. El número de marcas comerciales utilizadas se relacionó con el número de infusiones recibidas, r = 0.73. En 24 (2.3%) de 1031 infusiones analizadas en forma retrospectiva se registraron EA que afectaron a 11 de los 23 casos incluidos, con una media de 2.18 ± 1.08 EA por afectado. De 24 pacientes y de 364 infusiones prospectivas, en 14 pacientes y en 32 (7.2%) procedimientos se observaron EA. Veinticuatro (42.9%) de 56 EA fueron leves, 31 (55.5%) moderados y uno (1.8%) fue grave. La velocidad de infusión fue de 9.04 ± 4.6 g/h para las que presentaron EA vs. 10.6 ± 4.6 g/h para las que no (p = 0.31). La incidencia, la gravedad y la proporción de pacientes afectados con EA para cada marca comercial de IVIG fueron muy diferentes entre sí. Esta información debe ser tomada en cuenta en el momento de selección de la IVIG a utilizar.

The processes of isolation and sterilization of intravenous gamma globulin (IVIG) affect the end product characteristics and, therefore, its tolerability. Different products have different incidences of adverse reactions. The aim of this study was to quantify the immediate adverse events (AE) caused by the different IVIG preparations. We analyzed 1 395 infusions in 28 patients, with a median of 32.5 per subject (range 2-214), using six different IVIG preparations, with an average dose 40.3 ±8.3 g. One thousand and thirty-one infusions were analyzed retrospectively and 364 prospectively. Patients used a mean of 2.68 ±1.8 different IVIGs, with a median of 2 (range 1-6) per person. The number of trademarks used was related to the number of infusions received, r = 0.73. AE presented in 24 (2.3%) of 1 031 infusions retrospectively analyzed, affecting 11 of 23 patients enrolled, with a mean of 2.18 ± 1.08 AE per subject. Of 24 patients and 364 infusions prospectively analyzed, AE were observed in 14 patients and in 32 (7.2%) procedures. Twenty-four (42.9%) of 56 AE were mild, 31 (55.5%) moderate and one (1.8%) severe. The infusion rate was 9.04±4.6 g/h for those presenting AE vs. 10.6±4.6 g/h for those who did not (p = 0.31, NS). The incidence, severity and proportion of patients with AE for each brand of IVIG were very different from each other. This information should be taken into account when selecting the IVIG to be used.

Inmunodeficiencia común variable: Epidemiología y manifestaciones clínicas en 69 pacientes / Common variable immunodeficiency: Epidemiology and clinical manifestations in 69 patients

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) se caracteriza por una alteración en la producción de anticuerpos y una mayor susceptibilidad a infecciones por bacterias extracelulares capsuladas, principalmente del tracto respiratorio. Analizamos las características clínicas de 69 pacientes, evaluados en un período de 10 años en tres centros de la ciudad de Buenos Aires. Al inicio del estudio se encontraban en seguimiento 14 pacientes y al finalizar 60; la mayoría fueron derivados por infecciones o hipogammaglobulinemia, y casi la mitad con diagnóstico establecido de inmunodeficiencia. Sesenta y cinco (94.2%) pacientes presentaron infecciones por gérmenes capsulados, cuatro (6.1%) sepsis y dos tuberculosis. La edad promedio de comienzo de los síntomas infecciosos fue de 18.1 años, la edad promedio al momento del diagnóstico fue de 29.6 años y el retraso diagnóstico de 11.9 años. En 41 (59.4%) pacientes se registró el antecedente de diarreas recurrentes o crónicas. En 22 (31.9%) se diagnosticaron 13 enfermedades autoinmunes, siendo las más frecuentes las hematológicas y el hipotiroidismo. Ocho pacientes tuvieron linfoproliferación policlonal histológica, cuatro (5.8%) como enfermedad granulomatosa de hígado, laringe y piel, y cuatro como neumonía intersticial linfoidea (NIL). Diecinueve (27.5%) pacientes presentaron esplenomegalia y 23/57 (40.3%) imágenes sugestivas de procesos granulomatosos o linfocíticos en la TAC de tórax (incluidos los 4 con NIL). Tres (4.3%) pacientes desarrollaron linfoma B, cuatro (5.8%) adenocarcinoma de estómago y uno cáncer de mama. El estudio tuvo una mediana de seguimiento de 54 meses, rango 1-353 y durante el período del mismo murieron cuatro pacientes (5.8%).

Common variable immunodeficiency (CVID) is characterized by an impaired antibody production and an increased susceptibility to recurrent infections of the respiratory tract, mainly by extracellular encapsulated bacteria. We analyzed the clinical characteristics of 69 patients evaluated over a period of 10 years at three centers in the city of Buenos Aires. At the onset of the study 14 patients were on follow up, and at its end the number of patients reached to 60. Most of them consulted for infection or hypogammaglobulinemia and nearly half had an established diagnosis of immunodeficiency. Sixty-five (94.2%) patients had infections by encapsulated bacteria, four (6.1%) sepsis and two tuberculosis. The average age of onset of infectious symptoms was 18.1 years; the average age at diagnosis was 29.6 years and the delay to diagnosis 11.9 years. Forty one (59.4%) patients reported a history of recurrent or chronic diarrhea. In 22 (31.9%) 13 autoimmune diseases were diagnosed, being the most frequent the hematological disorders and hypothyroidism. Eight patients had histological polyclonal lymphoproliferation, four (5.8%) with granulomatous disease affecting the liver, the larynx and/or the skin; and four as lymphoid interstitial pneumonitis (LIP). Nineteen (27.5%) patients had splenomegaly and 23/57 (40.3%) images suggestive of lymphocytic or granulomatous processes (including the 4 with LIP) in the chest CT. Three (4.3%) patients developed B cell lymphoma, four (5.8%) stomach adenocarcinoma and one breast cancer. The study had a median follow-up of 54 months, range 1-353 and four patients (5.8%) died during the follow up.

Vasculitis asociadas a anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos: Clínica y tratamiento / Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: Clinical aspects and treatment

Las vasculitis asociadas a anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA) comprenden a un grupo de enfermedades caracterizadas por la inflamación de la pared de pequeños vasos. Analizamos las características epidemiológicas y clínicas en una serie de 47 pacientes: 23 (49%) granulomatosis de Wegener (GW), 15 (32%) poliangeítis microscópica (PAM) y nueve (19%) vasculitis limitada al riñón (VLR). La edad media al inicio de los síntomas fue de 50.7 ± 14.9 años. La manifestación clínica más frecuente fue el compromiso renal en 41 (87%) pacientes, seguido por el pulmonar en 26 (55%) y el otorrinolaringológico en 17 (36%). En 26 (55%) se asoció compromiso renal y pulmonar. La forma clínica más frecuente fue la generalizada en 23 (49%), seguida por la grave en 18 (38%). El 89% presentaron determinaciones de ANCA positivas. Cuatro (8%) no recibieron tratamiento inmunosupresor de inicio. De los 43 que recibieron tratamiento de inicio, 29 (67%) tuvieron remisión completa, con un tiempo de remisión promedio de 35.3 meses. Once (26%) presentaron recaídas, diez (91%) recaídas mayores y uno (9%) menor. Doce (28%) fallecieron, siete en forma temprana y cinco durante la evolución de la enfermedad. Quince (31%) evolucionaron a insuficiencia renal crónica. Los 26 pacientes en seguimiento tuvieron respuesta al tratamiento y 20 (77%) de ellos estaban en remisión al finalizar el estudio. Las vasculitis asociadas a ANCA continúan siendo enfermedades de alta morbilidad y mortalidad, a pesar de las mejorías logradas con los tratamientos inmunosupresores.

Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis, comprise a group of diseases characterized by inflammation of the wall of small vessels. We analyzed epidemiological and clinical characteristics in a series of 47 patients, 23 (49%) with Wegener granulomatosis (WG), 15 (32%) with microscopic polyangiitis (MPA) and nine (19%) with renal limited vasculitis (RLV). The mean age at onset of symptoms was 50.7 ± 14.9 years. The most frequent clinical manifestation was renal involvement in 41 (87%), followed by pulmonary manifestations in 26 (55%) and ENT involvement in 17 (36%). In 26 (55%) it presented with simultaneous pulmonary and renal involvement. The most frequent clinical category was the generalized form in 23 (49%), followed by the severe form in 18 (38%). Eighty nine percent of patients had positive ANCA test. Four (8%) received no immunosuppressive treatment. Of the 43 patients who were treated, 29 (67%) achieved complete remission with an average length of remission of 35.3 months. Eleven (26%) had a relapse, ten (91%) had a major relapse and one had a minor relapse. Twelve (28%) patients died, seven died early and five late during the course of the disease. Fifteen (31%) progressed to chronic renal failure. All 26 patients in follow-up had response to treatment and 20 (77%) were in remission at the end of the study. Despite the improvements achieved with immunosuppressive treatments, morbidity and mortality rates in ANCA-associated vasculitis remain high.

Tratamiento sistémico del penfigoide cicatrizal ocular / Systemic treatment of ocular cicatricial pemphigoid

El penfigoide cicatrizal ocular (PCO) es una enfermedad ampollar autoinmune que produce daño conjuntival grave. Se conoce poco acerca de la respuesta del PCO al tratamiento inmunosupresor. Describimos un grupo de 76 pacientes con PCO, 62 mujeres y 14 hombres. La edad media al diagnóstico fue de 67 ± 14 años, con un retraso de 7.5 ± 10 años. Sesenta se siguieron en nuestro servicio por 19 ± 21 meses. De 51 en quienes se describe la gravedad de la enfermedad al inicio del tratamiento, fue leve en 19 pacientes, moderada en 19, grave en cinco y muy grave en ocho. Las drogas mayormente prescriptas fueron dapsona en 35 pacientes, de los que 23 la discontinuaron por efectos adversos, y metotrexate en 42, de los que nueve lo suspendieron. Otros recibieron azatioprina, ciclofosfamida y ciclosporina. A 17 se les indicaron corticoides orales, además del inmunosupresor. Cuatro combinaron dos drogas para controlar la enfermedad. Tres pacientes refractarios recibieron gammaglobulina EV con buena respuesta. De 48 evaluados, 39 mostraron mejoría, ocho no tuvieron cambios y uno progresó. En nuestra experiencia, metotrexate y azatioprina son efectivos, con baja toxicidad. Dapsona es útil en casos leves, con efectos adversos frecuentes. La gammaglobulina EV fue efectiva en casos refractarios.

Ocular cicatricial pemphigoid (OCP) is a blistering autoimmune disease that can produce severe conjunctival damage. Its response to immunosuppressive treatment is poorly known. We describe a group of 76 patients, 62 women and 14 men. Mean age at diagnosis was 67±14 years old, with a delay to diagnosis of 7.5±10 years. Sixty patients continued their follow up in our services for 19±21 months. Nineteen out of 51 had mild disease, 19 moderate, 5 severe and 8 very severe at onset of treatment. The more frequently prescribed drugs were dapsone, in 35 (23 discontinued it because of adverse effects), and methotrexate in 42 patients, nine of them stopped it. Other patients received azathioprine, cyclophosphamide and ciclosporine. Seventeen received oral steroids in addition to immunosuppresive drugs. Four patients combined two immunosupressive drugs to control their disease. In three refractory cases IV immunoglobulin (Ig) was administered with good response. From 48 evaluated patients, 39 improved with treatment, eight remained stable and one progressed. In our experience, methotrexate and azathioprine were effective drugs, with low toxicity. Dapsone was useful in mild cases, with frequent adverse effects. IVIg was effective for refractory cases.

Angioedema hereditario: Guía de tratamiento / Hereditary angioedema: A therapeutic guide

El angioedema hereditario (HAE) es una enfermedad rara, autosómica dominante, caracterizada por episodios que comprometen la piel, el tracto gastrointestinal y la laringe. Tiene una mortalidad histórica por asfixia del 15 al 50%. Es producida por la deficiencia funcional del C1 inhibidor. La identificación de la bradiquinina como mediador principal ha estimulado el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar la enfermedad. El tratamiento del HAE se establece en consensos internacionales. El desarrollo de guías para el tratamiento de la enfermedad permite ordenar el uso de procedimientos diagnósticos y drogas. Describimos aquí algunas características farmacológicas de los medicamentos utilizados en el tratamiento del HAE en la Argentina: el concentrado plasmático de C1 inhibidor, el antagonista de la bradiquinina, icatibant, el andrógeno atenuado danazol y los agentes anti-fibrinolíticos ácidos épsilon aminocaproico (EACA) y tranexámico. Asimismo, se describe su forma de uso y del control de los eventos adversos más frecuentes, así como las recomendaciones del último consenso internacional, aplicables para conformar una primera guía de tratamiento del HAE en la Argentina.

Hereditary angioedema (HAE) is a rare autosomal dominant disease, characterized by episodes of edema involving the skin, gastrointestinal tract and larynx. HAE has a historical asphyxia mortality of 15% to 50%. It is the consequence of functional C1 inhibitor deficiency. The identification of bradykinin as the principal mediator of the disease has lead to the development of new drugs for its treatment. HAE management and treatment are agreed by international consensus decision. A therapeutic guide for the treatment of the disease is important to improve diagnosis and treatment. We here describe the pharmacology of drugs available for the treatment of HAE in Argentina: plasma derived C1 Inhibitor, the bradykinin antagonist: icatibant, the attenuated androgen danazol and the anti-fibrinolytic agents epsilonaminocaproic acid and tranexamic acid. Furthermore, we describe drug use and adverse effects control, as well as the last international consensus document recommendations applicable to Argentina to conform a first guide to HAE treatment in our country.

Inmunodeficiencias humorales: Un estudio en tres Centros de Inmunología Clínica de adultos en la Ciudad de Buenos Aires / Antibody deficiencies: A survey from three Clinical Immunology Centers for adults in Buenos Aires City

Las inmunodeficiencias humorales (IDH) comprenden a un grupo de enfermedades caracterizadas por la imposibilidad de desarrollar una respuesta inmune efectiva mediada por anticuerpos. Estos pacientes presentan infecciones, principalmente por bacterias extracelulares capsuladas, del tracto respiratorio. El objetivo de nuestro estudio fue describir las características clínicas de una población de 128 pacientes derivados con sospecha o diagnóstico de IDH a tres centros para inmunodeficiencias de adultos, asistidos entre junio de 2004 y diciembre de 2009. Tres (2.3%) consultaron por infecciones recurrentes en una sola oportunidad sin datos suficientes para su adecuada clasificación y fueron excluidos del estudio. De los 125 pacientes restantes, en 21 (16.8%) se descartó IDH, en 8 (6.4%) se diagnosticó inmunodeficiencia humoral secundaria (IDHS) y en 96 (76.8%) inmunodeficiencia humoral primaria (IDHP). Las causas de IDHS fueron: en un caso enfermedad renal, en uno uso de fenitoína, dos casos: gammapatía monoclonal y en 4 linfoma B. Las causas de las 96 IDHP fueron: 57 inmunodeficiencia común variable, 12 agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, 10 deficiencia selectiva de IgA, 7 deficiencia de IgG1, 3 síndrome hiper-IgM, 3 deficiencia de IgM, 2 síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, un síndrome de Good y una deficiencia funcional de anticuerpos. Sesenta y siete pacientes estaban en seguimiento en el momento de la finalización del estudio, 25 de ellos estaban en seguimiento al iniciarse el estudio. De los 58 pacientes en seguimiento con indicación de tratamiento sustitutivo con gammaglobulina, 54 se encontraban en tratamiento al finalizar el estudio. En cuatro pacientes no se pudo confirmar el diagnóstico de IDHP.

Antibody deficiency (AD) comprises a group of diseases characterized by the inability to develop an effective antibody mediated immune response. These patients suffer mainly of encapsulated extracellular bacterial infections of the respiratory tract. The aim of our study was to describe the clinical characteristics of 128 patients with suspected or confirmed AD who were referred to 3 immunodeficiency centers for adults, from June 2004 to December 2009. Three of these patients (2.3%) consulted for recurrent infections only once, without sufficient data for a proper classification, and were excluded. Of the remaining 125 patients, in 21 (16.8%) AD was excluded, 8 cases (6.4%) were diagnosed with sec ondary antibody immunodeficiency (SAD) and 96 (76.8%) with primary antibody immunodeficiency (PAD). SAD causes were: one renal failure, one phenytoin use, two monoclonal gammopathy and four B cell lymphoma. The causes of these 96 PAD were: 57 common variable immunodeficiency, 12 X-linked agammaglobulinaemia, 10 selective IgA deficiency, seven IgG1 deficiency, three hyper- IgM syndrome, three IgM deficiency, two X-linked proliferative syndrome, one Good syndrome and one antibody functional deficiency. Sixty-seven patients were in follow up at the time of completion of the study, 25 of them were on follow up at the beginning of the study. Among the 58 patients with indication of gamma globulin replacement therapy, 54 were in treatment at the end of the study. In four patients the initial diagnosis of PAD was not confirmed.

Angioedema por rellenos faciales: Descripción de cinco casos / Facial angioedema after filler injections: Description of five cases

En los últimos años se ha incrementado la utilización de sustancias de relleno facial con fines estéticos. Estos productos, originalmente considerados inertes, se asocian con diversos efectos adversos localizados alrededor del sitio de la aplicación. Describimos a 5 mujeres con antecedentes de inyecciones de sustancia de relleno facial que presentaron como síntoma inicial angioedema facial duro y persistente seguido por la aparición de nódulos subcutáneos. Todas las pacientes fueron derivadas al servicio de alergia por sospecha de angioedema de causa alérgica sin respuesta al tratamiento con antihistamínicos. El angioedema inició 27.6 meses (1 a 48) luego de la inyección del producto, y las pacientes evolucionaron con brotes y remisiones que fueron tratados con corticoides orales y en 2 oportunidades con inyecciones locales. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la remisión del angioedema fue 8.75 meses (1 a 24). A octubre de 2009 cuatro pacientes se mantuvieron en remisión persistente, luego de un seguimiento clínico de 24.5 meses (7 a 36). Una paciente continúa con exacerbaciones luego de 11 meses de iniciados los síntomas. Las sustancias de relleno facial pueden producir angioedema como evento adverso y deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial del angioedema persistente. Sólo responden al tratamiento con esteroides y en algunos casos esteroides dependientes, con ciclosporina. La frecuencia de angioedema por rellenos faciales entre pacientes con angioedema asistidos en la Unidad de Asma, Alergia e Inmunología Clínica fue del 0.5%.

The use of fillers for cosmetic purposes is becoming increasingly frequent. Although initially considered inert, these products produce adverse reactions around the injection site. We present 5 cases of women with a history of filler injections who presented a hard and persistent angioedema followed by local subcutaneous nodules . They were referred to the allergist for suspected allergy related angioedema without response to usual antihistamine treat¬ment. The angioedema episodes initiated 27.6 months (range 1 to 48) after the fillers treatment. The patients underwent exacerbations and remissions of angioedema, partially releived with oral steroids and, in 2 cases, local triamcinolone injections. Mean time from onset of symptoms to remission of angioedema was 8.75 months (range 1to 24). Until October 2009 four patients continued into remission after 24.5 months (range 7 to 36) free of symptoms. One patient continued with exacerbations 11months after the initial symptoms. Fillers may cause angioedema as an adverse event and should be considered in the differential diagnosis of persistent angioedema. They are only sensitive to steroid treatment and in some steroid dependent cases they respond to ciclosporin. The frequency of angioedema after filler injections among patients with angioedema in the Unit of Asthma Allergy and Clinical Immunology was 0.5%.